Sciscape 科景 编辑 Jun-An Chen 报导，2007年诺贝尔生医奖桂冠由美国科学家 Mario Capecchi, Oliver Smithies 以及英国科学家 Martin Evans共同获得此殊荣，以表彰他们利用老鼠胚胎干细胞建立 “基因剔除鼠”的技术。

老鼠是生物学家使用最普遍的哺乳类模式动物，老鼠除了有易於饲养繁殖的优点外，其基因与人类亦保有高度的相似性。更重要的是，由 Capecchi, Smithies和 Evans共同建立的“基因剔除鼠”技术，既可以让生物学家利用老鼠来研究特定基因在胚胎发育过程中所扮演的角色，更可以进一步研究因为基因缺陷所造成的人类遗传性或退化性疾病。

在1980年代初期 Capecchi和 Smithies就已利用“同源重组”的分子机制成功地在哺乳类体细胞里标定基因，也就是把外来的基因片段插入宿主原有的基因组里 (1, 2)。但这项突破仅限於体细胞层次，尚无法标靶生殖细胞而进一步建立能稳定繁衍标定基因的老鼠。约莫此时，在英国的 Evans已成功地从小鼠的囊呸内质团里分离出胚胎干细胞，而且证明胚胎干细胞具有分化全能性，当然包括可以分化成生殖细胞 (3)。如过能把同源重组的技术标靶在胚胎干细胞里，那麽就有可能建立“基因剔除”或“基因插入”的老鼠了！於是 Capecchi, Smithies分别进一步在培养皿里以胚胎干细胞为宿主，利用“同源重组”的方式将外来基因插入欲取代的基因 (4, 5)，再将基因重组成功的胚胎干细胞移植回到代理孕鼠的囊呸里，导致代理孕鼠产下具有基因重组成功的”盖美拉老鼠“ (chimera是源自希腊神话里具有狮头、羊身和巨蛇尾巴的怪物)，接着如果将盖美拉老鼠与一只正常的老鼠交配，其产生的部份子代会有半套染色体含有同源重组成功的基因 (称为hemizygote)。若将 hemizygote子代的老鼠持续作近一步的相互交配，则可产生约有25%的第三代老鼠身上带有全套染色体的同源重组成功基因 (称为homozygote) 这也就是我们俗称的“基因剔除鼠”。

从“基因剔除鼠”的技术建立至今，估计约有10000个基因剔除鼠的模式已被建立 (人类与小鼠大约有30000个基因)。这项技术不但是基因工程的一大突破，更实质为人类临床医学带来莫大的贡献。“基因剔除鼠”荣膺今年的诺贝尔生医奖桂冠，的确实至名归!

叁考文献:

1. Capecchi, M. R. High efficiency transformation by direct microinjection of DNA into cultured mammalian cells. Cell 22, 479-88 (1980).

2. Slightom, J. L., Blechl, A. E. & Smithies, O. Human fetal G gamma- and A gamma-globin genes: complete nucleotide sequences suggest that DNA can be exchanged between these duplicated genes. Cell 21, 627-38 (1980).

3. Evans, M. J. & Kaufman, M. H. Establishment in culture of pluripotential cells from mouse embryos. Nature 292, 154-6 (1981).

4. Doetschman, T. et al. Targetted correction of a mutant HPRT gene in mouse embryonic stem cells. Nature 330, 576-8 (1987).

5. Mansour, S. L., Thomas, K. R. & Capecchi, M. R. Disruption of the proto-oncogene int-2 in mouse embryo-derived stem cells: a general strategy for targeting mutations to non-selectable genes. Nature 336, 348-52 (1988).

叁考来源：

Nobelprize.org: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2007

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