Sciscape 科景2007年6月8日，编辑 Jun-An Chen 报导，干细胞的魔术师们再度向世人展现不可思议的胚胎干细胞点石成金术，这回他们把体细胞 ”返老还童”变成胚胎干细胞了!

在生命科学研究的领域里，大概很能再找到一个比“胚胎干细胞”还要炙手可热的话题。生物学家对胚胎干细胞爱不释手，因为到目前为止，没有任何一种成体干细胞能比胚胎干细胞更具分化的全能性。生物学家目前已能利用各种适当的细胞讯息传递分子，在培养皿里忠实地将胚胎干细胞引导成为各种不同的体细胞 (像是运动神经元，多巴胺分泌神经元，肝脏细胞等)。这也是为何大家对於胚胎干细胞寄予厚望，希望有朝一日胚胎干细胞能完成治愈人类各种难缠的神经退化性疾病以及糖尿病的梦想。然而，相对於生物学家对胚胎干细胞的爱不释手，宗教人士却对胚胎干细胞的研究恨之入骨，因为要建立人类胚胎干细胞株，首先必须先摧毁来自临床使用剩馀的体外人工受精胚囊 (blastocyst)，然後再从内质团 （inner cell mass) 里分离出干细胞培养。虽然生物学家认为此时的胚囊尚未具有神经系统，根本称不上是“胚胎”，但摧毁任何形式的授精卵，还是具有一定程度的道德争议。因此，如何能在这场爱恨交加的挣扎里寻觅一个平衡点，就成为当前研究以及使用胚胎干细胞的一门重要课题。

2003年时，英国剑挢大学的 John Gurdon研究小组发现，如果将已完全分化的小鼠胸腺细胞注射至非洲爪蟾的卵母细胞时，卵母细胞的某种天然神奇配方会重新设定胸腺细胞并让其开始表现胚胎干细胞的特殊转录因子 - Oct4 (1)。这项突破性的研究开启了胚胎干细胞点石成金术的滥觞。2006年时，日本京都大学山中伸（Shinya Yamanaka) 教授的研究小组进一步解开这个神奇配方，根据他们的研究结果，只需要将四种基因 -Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4- 送入已完全分化的纤维母细胞，即可以把纤维母细胞重新设定变回干细胞。他们将这种 ”返老还童”的重新设定细胞称之为”诱导式多能性干细胞” (induced pluripotent stem cells, iPS cells) (2)。 iPS细胞的特质类似胚胎干细胞，只要经由特殊讯号分子的引导，即可将它们转换成为各种体细胞 (神经细胞或肝脏细胞)。更重要的是，移植到小鼠皮下组织的 iPS细胞也会导致畸胎瘤 (teratomas)，这也是胚胎干细胞的一个重要特质。

许多干细胞的研究学者对这项石破天惊的研究成果存着半信半疑的态度，毕竟四个转录因子就可以点石成金的确是太不可思议。然而，山中伸的研究小组在这星期又发表了第二代改良的 iPS细胞 (3)。第一代的 iPS细胞的基因甲基化程度与胚胎干细胞有着显着的差异。此外，第一代的 iPS细胞并没有办法和成鼠形成嵌合体 (chimera)。为了能更精确地将纤维母细胞完全的转变成真正的胚胎干细胞，他们这次还是使用原本的四个转录因子，但却利用另一个特异表现在胚胎干细胞里的分子 -Nanog作为鉴定 iPS细胞的标记。另外，他们也在 Nanog载体後接上一段抗药性基因，如此唯有真正被转型成功的iPS细胞在加了抗生素的培养皿内才可以生存下来。利用这个改良方式所得到的第二代 iPS细胞不但俱有和胚胎干细胞几乎雷同的基因印痕 (imprinting) 模式，它们也可顺利地和成鼠形成嵌合体并产生後代。这项结果显示藉由体细胞 ”返老还童”的第二代 iPS细胞已经跟胚胎干细胞几乎是具有一模ㄧ样的特质了!更令人兴奋的是，另外两个美国的实验室也利用这四个相同的转录因子成功地将体细胞转变成iPS细胞 (4-5)，他们的实验数据也几乎完全符合山中伸研究小组发表的结果。这些干细胞魔术师已俨然成为货真价实的胚胎干细胞炼丹士!

笔者去年发表在 Sciscape的“干细胞的魔术师 - 解开长生不老的转录回圈”文末提到: 这三篇论文已初步地解开干细胞”永保青春”的神秘面纱，接下来如何利用这个”干细胞转录程式”让其他体细胞可以”返老还童”变成干细胞将是更大的挑战。未来如果能比较癌症细胞，体细胞，与干细胞在染色质和组蛋白间的协调有何异同，更能实质的为临床医学带来莫大的贡献。但笔者万万没想到不到一年的光景，这样的梦想就能完全实现!身为一位科学家，看到这样的实验结果固然异常兴奋，但看着生物学者与上帝几乎就是一步之遥时，不免感叹: How far can we go?

原始论文:

1. Byrne JA et al. Curr Biol. 14:1206-13 (2003).

2. Takahashi, K. & Yamanaka, S. Cell 126, 663━676 (2006).

3. Okita, K., Ichisaka, T. & Yamanaka, S. Nature doi:10.1038/nature05934 (2007).

4. Wernig, M. et al. Nature doi:10.1038/nature05944 (2007).

5. Maherali, N. et al. Cell Stem Cell doi:10.1016/j.stem.2007.05.014 (2007).

叁考来源：

Stem cells: From adult to embryo

相关连结：

Reprogrammed fibroblasts identical to embryonic stem cells

BBC: Skin tests offer stem cell hope

New York Times: Biologists Make Skin Cells Work Like Stem Cells