江苏省人民医院，获得奖项：2006年中华医学科技奖二等奖

第一完成人: 卜行宽

听力障碍是人类最常见的感觉缺陷。据估计，全世界听力残疾者达2.5亿。我国近期按WHO规范所开展的听力障碍流行病学调查结果显示，听力减退全国标准化患病率为11.35%，听力残疾患病率3.86%。有证据表明，约50%的听力损失与遗传因素有关，因此，遗传聋研究成为近年来耳科学与遗传学领域研究的热点之一。截止2005年1月，国际上已经定位了非综合征型耳聋基因位点121个，其中42个被克隆。尽管如此，由于听觉系统结构的复杂性，与耳聋相关的基因估计有数百个之多，因此，努力寻找遗传聋家系，定位与克隆新的致病基因既意义重大，又任重而道远。

本项目以一个中国遗传性耳聋大家系为背景材料，历经20多年系统的临床和分子遗传学研究，明确了家系的临床特征、遗传表型和致聋突变。调查发现：该家系涉及6代507人，耳聋患者137人，呈母系遗传方式代代相传；听力学特征为前庭功能正常的双耳对称发病的非综合征型感音性聋，听力障碍程度和发病年龄在代际间及耳聋个体间呈现极大差异性；而家系中母系亲属对氨基糖甙类抗生素高度易感。基于上述发现，先后采用候选基因筛查、线粒体全序列分析和全基因组扫描/连锁分析等策略，对家系的致病基因进行定位研究，结果发现所有母系成员均存在线粒体DNA (mtDNA) 12S rRNA基因的A1555G及961 insC双重同质性点突变，未能证实该家系患者基因组结构与耳聋表型存在连锁关系。在此基础上基本阐明了该家系成员耳聋发生及对氨基糖甙类药物遗传易感的分子机制。除从致聋机制进行研究外，课题组还对家系的耳聋开展了有效的干预，尤其是在避免使用氨基糖甙类药物后，家系中新生代先天性聋哑及语前聋发生率由调查之初的28%降为目前的零。为保存珍贵的遗传资源，成功建立了家系的永生细胞株。

本项目研究家系之大、随访时间之长系国内外罕见，新发现的mtDNA双重突变的遗传学特征为本家系所独有。该研究成果不但为深入阐明遗传聋的分子发病机制积累了珍贵的科学资料，同时也具有预期的应用价值：（1）有望大规模用于耳聋的基因诊断以及氨基糖甙类药物易感人群的群体筛查，从而增强此类药物临床应用的安全性，降低药物性耳聋发生率；（2）可直接应用于氨基糖甙类药物致聋案例的医学和司法鉴定。（卜行宽）